ビーチへ繰り出したトムとジェリーは、世界的に有名なスパイ少年のジョニー・クエストと、その親友ハジ、愛犬バンディにばったり出会う。実はクエスト博士が世界のエネルギー問題を解決する装置を持っていることをクエスト一家の宿敵であるジン博士が嗅ぎつけ、手下の邪悪なネコ軍団を使ってその装置を盗み出し、博士とボディーガードのレースをさらっていったのだ。2匹はすぐジョニーと一緒にアクション満載の冒険に出発し、彼の父親を探し出すことに。

1940年に誕生し、2020年には80周年を迎えたアニメーションシリーズ「トムとジェリー」。映画『トムとジェリー スパイ・クエスト』は、最強コンビ「トムとジェリー」が織りなすスパイアドベンチャーの物語となっている。