アンジー…沢城みゆき
日本にやってきた動画制作者アンジェリーナ＝ドロティーア・オーシアノス。撮影中に逃げた猫探しを獠に頼むが…依頼の真意については語ろうとしない。

来生瞳…戸田恵子
来生泪…深見梨加
来生愛…坂本千夏
美人三姉妹の怪盗「キャッツアイ」。絵画や美術品を狙う。海外生活を送っていたのだが、ある情報を知ったことを機に日本に帰国しているという。

ピラルクー…関智一
謎の組織”ウェットワークス”の暗殺者。思慮深く落ち着いた性格。暴走しがちな暗殺者エスパーダを気にかける。接近戦闘が得意。ピラルクーはアマゾンに生息する巨大魚から由来。

エスパーダ…木村昴
ピラルクーと行動を共にする暗殺者。

海原神(かいばら・しん)…堀内賢雄
傭兵団のリーダーとして冴羽獠を鍛える。戦士としての育ての親であり、獠の宿敵。

モヒカンの容疑者…世界(EXILE/FANTASTICS)
野上冴子の回想シーンにて登場する。

冴羽獠(さえば・りょう)役の神谷明をはじめ、槇村香役に伊倉一恵、野上冴子役に一龍斎春水、海坊主役に玄田哲章、美樹役に小山茉美といった声優陣キャストが前作に引き続き続投している。

また、EXILE/FANTASTICS以外でも活動の幅を広げている世界が“モヒカンの容疑者”役でゲスト声優。今回のオファーについては「出演したいと直談判をしまして、まさか本当に叶うとは思わず、お話を聞いたときは人生の中でTOP5に入るくらい驚きました。」と明かしている。

エンディングテーマ曲は「Get Wild」

また、『シティーハンター』でおなじみのTM NETWORK「Get Wild」が、『劇場版シティ―ハンター 天使の涙(エンジェルダスト)』においてもエンディングテーマに起用されている。「Get Wildはシティーハンターがなかったら生まれていません。35年も愛してもらえるロングセラーのヒット曲なんて、いくら狙っても作れるものではないです」と小室哲哉は語る。

総監督はこだま兼嗣、脚本はむとうやすゆき

前作『劇場版シティーハンター <新宿プライベート・アイズ>』に続き、総監督はこだま兼嗣が務める。制作は『シティーハンター』のアニメ作品を手がけてきたサンライズが、新たにアンサー・スタジオとタッグ。脚本には映画『機動戦士ガンダム 閃光のハサウェイ』の脚本やTV アニメ「東京リベンジャーズ」のシリーズ構成を務めたむとうやすゆきを迎えている。